La diferenciación celular

La diferenciación celular es el proceso por el que una célula que podía ser cualquier cosa se convierte en una cosa concreta: una neurona, una fibra de músculo, un glóbulo rojo, una célula de la piel. Una persona empieza siendo una sola célula, y de ella salen unos doscientos tipos distintos, cada uno con su forma, su tamaño y su trabajo. Lo asombroso es que todos tienen exactamente el mismo ADN: lo que cambia no es la información, sino qué parte de la información usa cada célula.

Que el genoma se conserva entero lo demostró John Gurdon en 1962. Sacó el núcleo de una célula intestinal de un renacuajo, del todo diferenciada, lo puso en un óvulo vacío y obtuvo una rana completa. La célula intestinal tenía todos los genes para hacer una rana; solo tenía la mayoría apagados. Diferenciarse es, pues, apagar y encender genes de manera estable, y el mecanismo que lo hace es la epigenética: marcas químicas sobre el ADN y sobre las proteínas que lo envuelven, que se copian cuando la célula se divide, de modo que la hija de una célula de hígado sigue siendo hígado.

Una célula diferenciada usa solo una fracción de sus veinte mil genes, y unos cuantos de esos genes la definen. Un glóbulo rojo fabrica hemoglobina a toneladas y casi nada más, y al final se deshace hasta del núcleo. Una célula muscular está llena de actina y miosina. Una célula del páncreas fabrica insulina. Y unos pocos genes maestros, los factores de transcripción, deciden el destino encendiendo a todos los demás del oficio: un solo gen, MyoD, metido en una célula de piel en cultivo la convierte en músculo. Fue con cuatro genes de este tipo como Yamanaka consiguió en 2006 el camino inverso, devolver una célula adulta al estado de célula madre.

Qué destino toma cada célula lo deciden sus vecinas. En el embrión, las células se dicen unas a otras dónde están mediante señales químicas que se difunden desde puntos concretos y forman gradientes: mucha señal aquí, poca allá. Una célula lee cuánta señal le llega de cada lado y con eso sabe si está en la cabeza o en la cola, en la espalda o en el vientre, y activa los genes que tocan. Hans Spemann y Hilde Mangold demostraron en 1924 que un trocito de embrión de tritón, trasplantado a otro, organizaba a su alrededor un segundo embrión casi completo, con su propio sistema nervioso hecho de células del huésped. Ese trocito, el organizador, era una fuente de señales.

Conrad Waddington dio en 1957 la imagen que sigue en todos los libros. La célula es una bola que rueda por un paisaje de valles que se bifurcan: al principio está arriba y puede caer en cualquiera, pero cada bifurcación que pasa la encierra en un valle más estrecho, y cuanto más baja más cuesta sacarla de él. Los valles son los destinos, y las paredes son las marcas epigenéticas. Una célula madre adulta está a media altura, en un valle ancho; una neurona está en el fondo. Reprogramar es subir la bola a pulso.

La diferenciación no termina al nacer. Cada día se diferencian miles de millones de células en la médula, el intestino y la piel a partir de células madre que quedan en reserva, y cuando el proceso se descontrola aparece la enfermedad: muchas leucemias son células de la sangre que se quedaron atascadas a mitad de camino, dividiéndose sin madurar, y una de ellas se cura hoy con una vitamina que las obliga a terminar de diferenciarse. En algunos animales el camino se puede desandar del todo: la salamandra que pierde una pata la regenera desdiferenciando las células del muñón.

Las células madre – La epigenética – El embarazo y el desarrollo embrionario – Los tejidos – La regeneración